Отёки, при которых не помогают антигистаминные

Представьте человека, у которого годами повторяется одно и то же. Внезапно отекает кисть, стопа, губа или веко. Отёк не чешется, кожа над ним обычного цвета. Таблетка от аллергии не помогает, ни одна, ни две. Через два-три дня отёк проходит сам. Иногда вместо отёка возникает приступ сильной боли в животе, с которым человек попадает в хирургию.

Ему говорят: "аллергия на что-то", "нервы", "непонятно". Он сдаёт анализы на аллергены - всё чисто. Меняет питание, косметику, стиральный порошок - отёки возвращаются.

В России от первого такого отёка до правильного диагноза проходит в среднем 17 лет. При этом сама болезнь подтверждается обычным анализом крови из вены, если знать, что искать. Она называется наследственный ангиоотёк, сокращённо НАО.

Сразу успокою, это редкое заболевание. Подавляющее большинство отёков - обычные, гистаминовые, и они хорошо отвечают на антигистаминные. Эта статья для тех, у кого отёки повторяются и не поддаются стандартному лечению. Таким людям она может сэкономить годы поиска.

Почему таблетка от аллергии не работает

Обычный аллергический отёк запускает гистамин - вещество, которое выделяют клетки иммунной системы. Антигистаминные блокируют именно его, поэтому и помогают.

Но существуют отёки с другим "двигателем" - брадикинином. Это вещество расширяет сосуды и делает их стенки более проницаемыми: жидкость выходит в ткани, и растёт отёк. Гистамин здесь ни при чём, поэтому антигистаминные, а также гормоны на такой отёк обычно не действуют.

Брадикининовый отёк обычно бледный, плотный, без зуда, нарастает медленно - в течение нескольких часов и держится несколько дней.

При НАО причина в генетической поломке: организму не хватает белка под названием С1-ингибитор либо этот белок есть, но работает недостаточно. С1-ингибитор - своеобразный "тормоз" для выработки брадикинина. Когда такого тормоза не хватает, брадикинин накапливается, и даже небольшая травма, укол, стресс, лечение зубов или инфекция могут запустить отёк.

Проверьте себя за пять минут

Чем больше пунктов совпадает, тем весомее повод обсудить с врачом обследование на дефицит С1-ингибитора:

• Отёки повторяются: это не один эпизод, а серия за месяцы или годы.

• Отёк не чешется, нет крапивницы (волдырей), как после ожога крапивой.

• Кожа над отёком обычного цвета и не горячая на ощупь.

• Отёк нарастает медленно, в течение нескольких часов, и держится два-пять дней.

• Антигистаминные, преднизолон или дексаметазон не дают заметного эффекта.

• Бывают приступы сильной боли в животе с тошнотой или рвотой, которые проходят сами за несколько дней. Возможно, вас уже осматривали хирурги и не находили причины.

• Отёки провоцируют травма, укол, лечение зубов, операция, волнение или простуда.

• У женщин состояние ухудшается на фоне эстрогенов: при приёме комбинированных контрацептивов, во время беременности или заместительной гормональной терапии.

• Похожие отёки есть или были у кровных родственников. Важно: примерно у каждого четвёртого пациента мутация возникает впервые, поэтому отсутствие семейных случаев не исключает НАО.

• Первые эпизоды начались в детстве или юности.

Приступ боли в животе при НАО может быть похож на "острый живот", поэтому до постановки диагноза часть пациентов с такими атаками переносит ненужные операции, например, аппендэктомию или диагностическую лапаротомию. Боль затем проходит сама, через несколько дней, и может ошибочно показаться, что помогла операция. До следующего приступа.

Какие анализы подтверждают диагноз

Здесь хорошая новость: для болезни, которую иногда ищут годами, диагностика на удивление приземлённая - кровь из вены.

Шаг 1. Анализ крови на С4 компонент комплемента. Это скрининговый анализ, который делают во многих лабораториях. Если С4 в норме, наиболее частые типы НАО маловероятны. Если он снижен, переходят к следующему этапу.

Шаг 2. Анализ крови на С1-ингибитор: количество и функция. Измеряют, сколько С1-ингибитора в крови и насколько он работоспособен. Диагноз подтверждают при сниженном уровне или активности С1-ингибитора - обычно менее 50% от нормы. Результат необходимо подтвердить дважды.

Шаг 3. Генетика, если она нужна. Также подтверждением может служить поиск мутации в гене SERPING1. Генетическое исследование особенно важно у детей до года, потому что уровни компонентов комплемента у малышей ещё нестабильны.

Два практических правила. Анализы лучше сдавать вне приступа: во время отёка результаты могут быть сложнее для интерпретации. А направление на С1-ингибитор и правильная оценка результата - задача аллерголога-иммунолога. Самостоятельная расшифровка здесь нередко приводит к лишней тревоге или ложному успокоению.

Чем лечат и что при НАО противопоказано

Лечение НАО - отдельный мир, не имеющий отношения к привычной "аптечке аллергика".

При НАО есть две разные задачи: снять уже начавшийся приступ и предотвращать новые. Это разные препараты, и один не заменяет другой.

Снятие приступа

Купировать атаку нужно специальными препаратами. В зависимости от ситуации и доступности врач может назначить икатибант подкожно, который блокирует рецепторы брадикинина, или концентрат С1-ингибитора внутривенно. Икатибант - вариант, который после обучения пациент может вводить себе самостоятельно. Поэтому у человека с НАО должен быть заранее согласованный план действий на случай приступа, особенно при риске отёка гортани.

Профилактика отёков

1. Краткосрочная профилактика: перед операциями и лечением зубов. Перед медицинскими манипуляциями может потребоваться краткосрочная профилактика: введение С1-ингибитора за несколько часов до вмешательства. Любая травма тканей способна спровоцировать атаку, поэтому важно заранее предупредить хирурга, стоматолога и анестезиолога о диагнозе. Если С1-ингибитора нет, необходимо с вашим аллергологом обсудить план профилактики отёков.

1. Долгосрочная профилактика

Если приступы повторяются часто, тяжело переносятся или уже был отёк горла, врач может назначить постоянную профилактику — ланаделумаб. Его вводят под кожу регулярно, обычно один раз в две недели. Он помогает снизить вероятность новых приступов, но не подействует на уже начавшийся отёк.

Поэтому даже при профилактике ланаделумабом у человека должен быть план для экстренной ситуации и доступ к препарату для снятия приступа, например икатибанту.

Лекарства, которых следует избегать.

• Ингибиторы АПФ — препараты от давления с окончаниями «-прил» (эналаприл, лизиноприл, рамиприл и другие) — противопоказаны при НАО. Они сами по себе способны вызывать брадикининовый ангиоотёк за счёт нарушения расщепления брадикинина, а на фоне уже имеющегося дефицита С1-ингибитора этот риск усиливается.

• Эстрогенсодержащие препараты — комбинированные оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия — у многих женщин ухудшают течение НАО и могут провоцировать более частые или тяжёлые приступы. Решение о контрацепции и гормональной терапии принимают вместе с врачом индивидуально, ориентируясь на негормональные или прогестин-только варианты.

• Сартаны (препараты от давления с окончанием «-сартан») официально не противопоказаны при НАО и считаются более безопасной альтернативой ингибиторам АПФ, но риск ангиоотёка при их приёме не исключён полностью, поэтому назначение обсуждают с врачом отдельно в каждом случае.

• Глиптины (ингибиторы ДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин) применяются с осторожностью. Этот фермент участвует в расщеплении брадикинина, поэтому его блокада теоретически может провоцировать или усиливать отёк. Основной риск связан не с монотерапией, а с сочетанием глиптина и ингибитора АПФ: два фермента, разрушающих брадикинин, блокируются одновременно, и уровень брадикинина растёт сильнее. Есть отдельные описания случаев ухудшения течения именно у пациентов с НАО. Сахароснижающую терапию при НАО и диабете лучше подбирать вместе с эндокринологом, знающим о диагнозе.

• Ингибиторы неприлизина (сакубитрил, обычно в составе комбинированного препарата от сердечной недостаточности сакубитрил/валсартан) также могут провоцировать брадикининовый отёк, хотя механизм до конца не изучен. Их назначение при НАО требует отдельного обсуждения с кардиологом и аллергологом-иммунологом.

Как получить препарат бесплатно: пошаговый маршрут

Препараты для НАО дорогие. Платить за них из своего кармана не нужно: государство обеспечивает пациентов с подтверждённым диагнозом в рамках программ помощи при редких заболеваниях. Но автоматически это не происходит - нужно пройти определённый маршрут.

Шаг 1. Подтверждённый диагноз. Путь к получению терапии начинается у аллерголога-иммунолога. Без документально подтверждённого диагноза пациента невозможно включить в регистр. На руках должна быть выписка с полным диагнозом и кодом МКБ-10 - D84.1 "Дефект в системе комплемента".

Шаг 2. Федеральный регистр орфанных заболеваний.
Код D84.1 входит в государственный перечень жизнеугрожающих редких заболеваний. После подтверждения диагноза лечащий врач вносит сведения о пациенте в региональный сегмент Федерального регистра орфанных заболеваний — по закону это нужно сделать в течение 5 рабочих дней. Именно включение в регистр даёт основание для льготного лекарственного обеспечения.

Шаг 3. Назначение препарата.
Дальнейший порядок оформления рецепта и получения конкретного препарата может отличаться в зависимости от региона и медицинской организации. Уточните у своего лечащего врача или аллерголога-иммунолога, какие документы и внутренние процедуры нужны именно в вашей поликлинике, чтобы оформить рецепт на назначенный препарат.

Шаг 4. Если регион молчит. Если пациент включён в регистр и лекарство назначено, но препарат не выдают, подайте письменное обращение в региональный Минздрав и попросите письменный ответ. Бездействие или отказ можно обжаловать в Росздравнадзоре и прокуратуре. Письменные обращения обычно эффективнее устных запросов, потому что фиксируют сроки и конкретную проблему.

Для детей маршрут может отличаться. НАО включено в перечень заболеваний, при которых фонд «Круг добра» обеспечивает детей лекарственными препаратами. С помощью фонда можно получить препарат для долгосрочной профилактики - ланаделумаб.

Родитель, законный представитель или сам подопечный старше 18 лет подаёт заявление через Госуслуги. После этого региональный орган здравоохранения запрашивает документы у медицинской организации, где наблюдается ребёнок; обычно это занимает до 3 дней, но срок может увеличиться, если понадобятся дополнительные документы. После одобрения заявления региональный орган формирует заявку и направляет её в фонд.

Экспертный совет фонда рассматривает заявку в течение 14 дней и определяет конкретный препарат и дозировку. Решение и все дальнейшие уведомления о закупке и поставке приходят в личный кабинет на Госуслугах.

Если отёки начались после сорока

У НАО есть "двойник" - приобретённый ангиоотёк, или ПАО. Механизм тот же: дефицит С1-ингибитора и брадикининовые отёки, на которые не действуют антигистаминные. Но изменения в гене нет: С1-ингибитора не хватает по другой причине.

Чаще всего ПАО связан с заболеваниями крови: лимфопролиферативными болезнями, при которых избыточно размножается клон лимфоцитов, и моноклональной гаммапатией, когда такой клон производит один и тот же белок. Реже причиной становятся аутоиммунные заболевания.

Почему при болезнях крови могут появляться отёки? Здесь работают два связанных механизма. Первый - повышенный расход: опухолевые клетки при лимфоме, лейкозе или моноклональной гаммапатии постоянно активируют систему комплемента, и С1-ингибитор расходуется быстрее, чем организм успевает его восполнять. Второй - тот же клон изменённых иммунных клеток начинает производить аутоантитела против собственного С1-ингибитора, которые связывают белок и снижают его активность. Оба механизма часто сочетаются у одного и того же пациента. В большинстве случаев оба варианта связаны именно с заболеваниями крови, а не с отдельными аутоиммунными болезнями соединительной ткани, хотя в редких случаях такая связь тоже описана.

Ориентироваться помогают возраст и семейная история. НАО чаще проявляется в детстве или юности, а приобретённый ангиоотёк обычно впервые возникает после 40 лет, без похожих эпизодов у родственников.

Маршрут при этом остаётся прежним - сначала к аллергологу-иммунологу. Он проверит уровень и функцию С1-ингибитора, поможет отличить приобретённую форму от наследственной и определит, нужно ли искать возможную причину дальше. При обоснованном подозрении на заболевание крови врач направит к гематологу.

Когда повторяющиеся отёки - не к аллергологу

И НАО, и ПАО, и обычные аллергические отёки объединяет одно: они часто несимметричные и непостоянные. Сегодня может отечь губа, через месяц - кисть.

Есть отёки другого происхождения, и их важно не спутать с ангиоотёком.

• Отекают обе ноги, к вечеру сильнее, а при надавливании пальцем на голень остаётся ямка. Так могут проявляться заболевания сердца, почек или вен. Нужна консультация терапевта, а иногда кардиолога или флеболога, а не аллерголога.

• Отёк держится неделями на одном и том же месте и не проходит полностью. Это тоже не типичный аллергический сценарий; необходим очный осмотр терапевта.

• Одна нога внезапно отекла, покраснела и болит. Обратитесь за срочной медицинской помощью: важно исключить тромбоз.

Аллергический и брадикининовый ангиоотёк чаще развиваются по принципу "пришёл - ушёл": появляются на разных участках, полностью исчезают и обычно не оставляют ямки при надавливании.

Главное

• Если отёки повторяются, не чешутся и не отвечают на антигистаминные, стоит искать не только "скрытый аллерген", но и дефицит С1-ингибитора.

• Диагностика НАО включает С4 как скрининговый тест, а затем определение количества и функции С1-ингибитора. Анализ сдается двукратно.

• Приступы боли в животе, повторные "необъяснимые" госпитализации к хирургам и операции без ясной причины могут быть одним из проявлений НАО.

• После подтверждения диагноза НАО пациента включают в федеральный регистр орфанных заболеваний. Это ключевой шаг к обеспечению необходимой терапией; маршрут начинается у аллерголога-иммунолога.

• При любом отёке с затруднением дыхания, осиплостью, нарушением глотания или ощущением кома в горле сразу звоните 112 - независимо от предполагаемой причины отёка.